医药产品类的结晶工艺

医药和化学品开发的结晶工艺   医药公司都需要为它的产品（原料药或者中间体）开发一个纯化工艺。 以下是关于诺华赛集团可以提供的专家服务和相关合作的信息。通过结晶工艺来实现客户的定制纯化也属于诺华赛集团的一部分服务。

兴趣

原料药的生物药效率是和制剂中固体的实际分布状态紧密相关的（晶型，形态，粒径分布）。一系列和“固体链”相关的事件都会影响到最终产品的质量。 因此通过对结晶技术的精通掌握，来控制好这个贯串于药物和化学品的开发过程的“固体链”是极为重要的。

应用领域

• 手性化合物
  • 研究了以下的备用方法:
    - 通过结晶工艺设计一个有效的方案来分离外消旋溶液（异构盐的形成和优先结晶工艺）
    - 有效的耦合色谱、结晶和外消旋工艺。
    - 耦合不对称合成来利用结晶工艺进一步纯化产品
     
• 多型性，溶剂化物，共晶现象和盐筛选
  Polymorph, solvate and salt screenings are designed to identify and characterize all the possible crystalline forms of a drug substance. This is realized at a very small scale. It is desirable to perform a reproducible and robust crystallization process of the selected form at large scale.
  The desire to use a salt or a co-crystal is usually due to poor drug substance properties such as lack of crystallinity, water solubility, or stability. Therefore, the search for solid salts of ionizable drug products using pharmaceutically acceptable counter-ions as well as knowledge of their properties is of great interest.
   
• Amorphous materials
  When a drug substance shows a poor solubility, the amorphous form can offer a better alternative via an increase of the solubility which is greater than that of the crystalline counterpart. However, studying the stability (chemical and structural) of an amorphous is a key issue during the pharmaceutical development in order to guarantee the stability of the API.
   

方法学

分析结晶过程的物理现象（成核和晶体的生长） 快速工艺设计 耦合其它结尾工艺 理论验证和放大

热力学特性和动力学
利用多种分析技术，诸如热能分析，溶解性测量，红外光谱， X- 衍射等技术，来进行热力学的特性分析。

手性化合物的例子
对映体的分离系数可以从热力学数据和溶解性数据的相平衡图上预测出来。
 

工艺开发

利用实验设计方法 (DOE) 来确立工艺中的一些关键参数，来实现工艺的创新和最优化，例如 API 的连续结晶工艺等。
 

色谱和结晶

一个纯化工艺通常是由好几步构成的，如，色谱和结晶的整合工艺。，可以很大的改进纯化工艺的效果。 对于 API 产品而言，合适的晶体大小和晶态是至关重要的， Novasep Process 开发了独特的色谱结晶偶联工艺，可以整体提高工艺的效率和稳健性。

色谱结晶耦合工艺的例子
对于手性分离系统，如果只有一个对映体被富集的话，那就需要通过结晶进行进一步的纯化。

用于手性分离的二元相图 （固体溶液已被澄清）

即使是有着佷稳定的外消旋特性的对映体混合物也可以进行纯化。固定相是由外消旋混合物组成的，而目标对映体的纯品是在母液中被回收。

对于给定的一个外消旋混合物，最优化的工艺是由用原料对映体混合物连续进料色谱单元。当出料体系的光学纯度大于低共熔体系时，再利用结晶工艺可以得到 100 ％的目标产品纯度。

色谱结晶耦合工艺的纯化体系

通过结晶实现的结构和化学纯化
在纯化步骤中可以加入多晶型和溶剂化物的筛选工艺，来进一步优化结晶工艺。这样我们不仅可以得到所需的纯度而且可以得到所需要的晶型，以省去进一步的结晶。

装置设计

Novasep Process 的结晶工艺小组可以设计和制造以下装备：

• 结晶容器
  - 强制循环
  - DTB
  - Oslo